结直肠癌(CRC)是寰球上最常见的恶性肿瘤之一。在化疗或放疗时，会产生大王人的活性氧来匡助杀死癌细胞。在化疗耐药的癌细胞中，撤废ROS或脂质过氧化物关于保护细胞免于铁赔本和取得耐药性至关进攻。因此，究诘ROS均衡与肿瘤化疗耐药的协同机制将使咱们对肿瘤养息有更好的意识。

2024年9月，北京大学王崑及刘小锋共同通信在Redox Biol.（IF=10.7）上，发表“LncRNA-HMG incites colorectal cancer cells to chemoresistance via repressing p53-mediated ferroptosis”的究诘后果。揭示LncRNA-HMG促进结直肠癌化疗耐药机制，可能是结直肠癌的预后或养息靶点。

图形节录：

Highlights如下：

1）LncRNA-HMG与结直肠癌患者预后关系。

2）LncRNA-HMG扼制CRC细胞铁赔本和化疗耐药

3）机制上，LncRNA-HMG与p53聚集并促进MDM2介导的p53降解，p53的镌汰指引SLC7A11和VKORC1L1的上调九游会体育-九游会欧洲杯-九玩游戏中心官网，放手过量的ROS，进而促进CRC细胞阴事铁赔本并取得化疗耐药性。

临床关系性：

LncRNA-HMG在CRC组织中的高抒发与结直肠癌患者预后不良关系。

功能究诘：

敲减LncRNA-HMG，促进CRC细胞铁赔本和镌汰化疗耐药，而LncRNA-HMG过抒发则相背。在体内，敲减LncRNA-HMG可平稳PDX肿瘤滋长，促进结直肠癌的化学明锐性。

机制究诘：

（1）LncRNA-HMG平稳p53介导的铁赔本

第一步，p53可能为LncRNA-HMG下流分子

为了探索LncRNA-HMG介导CRC细胞化疗耐药的分子机制。将TCGA结直肠癌数据分为LncRNA-HMG低组和LncRNA-HMG高组，各异基因富集分析发现p53信号显耀富集（图1a-b）。STRING卵白-卵白互作分析标明p53是环节因子之一（图1c）。要而论之，LncRNA-HMG可能与p53聚集，调控p53信号通路。

第二步，LncRNA-HMG调控p53过甚下流靶点

究诘标明p53算作一个环节的转录因子，通过扼制铁凋一火扼制因子SLC7A11和VKORC1L1的抒发来影响细胞内ROS水平。WB检测发现，LncRNA-HMG敲减加多p53水平，镌汰SLC7A11和VKORC1L1水平；过抒发LncRNA-HMG则相背（图1d-e）。相似，LncRNA-HMG缺失促进5-Fu和奥沙利铂养息后p53的升高，下调SLC7A11和VKORC1L1的抒发；过抒发则相背（图1f-g）。标明LncRNA-HMG调控p53过甚下流靶点。

第三步，LncRNA-HMG镌汰p53的褂讪性，并平稳p53介导的ROS铁赔本

把柄报谈，p53的卵白褂讪性在戒指p53水平中起进攻作用。继承核糖体艰辛药物环己亚胺（CHX）阻断卵白翻译，进一步分析p53的褂讪性。发现，LncRNA-HMG过抒发，p53的褂讪性受到挫伤，而扼制LncRNA-HMG则增强了p53的褂讪性（图1h-i）。显现LncRNA-HMG镌汰了p53的褂讪性，并平稳了p53介导的ROS铁赔本。

图1 LncRNA-HMG平稳p53介导的铁赔本（Ref. Fig 4）

（2）LncRNA-HMG协助MDM2加多p53的泛素化

第一步，LncRNA-HMG与p53互作，并促进p53泛素化

为了究诘LncRNA-HMG何如转念p53的褂讪性。RIP实考阐发p53与LncRNA-HMG互作（图2a）。泛素-卵白酶体系统（UPS）关于转念p53的褂讪性至关进攻。因此，应用卵白酶体扼制剂MG132分析LncRNA-HMG调控p53褂讪是否依赖于UPS。发现MG132措置能逆转LncRNA-HMG缺失指引的p53升高（图2b），标明LncRNA-HMG以卵白酶体依赖的神色转念p53卵白水平。此外，Co-IP分析显现在LncRNA-HMG缺失的细胞中，p53的泛素化水平镌汰（图2c），而LncRNA-HMG过抒发可促进p53的泛素化（图2d）。标明LncRNA-HMG促进p53泛素化，导致p53降解。

第二步，LncRNA-HMG增强MDM2对p53的活性

LncRNA-HMG何如促进p53泛素化具有进攻真谛。MDM2是p53最进攻的泛素连结酶。意想LncRNA-HMG可能增强了MDM2对p53的活性。Co-IP推行发现，LncRNA-HMG同期聚集p53和MDM2（图2e）。RIP推行显现，LncRNA-HMG与MDM2互相作用（图2f）。RNA pulldown推行进一步阐发LncRNA-HMG与p53或MDM2聚集（图2g）。另外，LncRNA-HMG对MDM2水平莫得影响（图2h）。LncRNA-HMG的缺失减少p53和MDM2之间的互相作用（图2i），LncRNA-HMG过抒发则加多MDM2介导的p53泛素化（图2j）。此外，MDM2拮抗剂Nutlin-3放手了LncRNA-HMG对p53卵白水平的影响（图2k）。标明LncRNA-HMG促进MDM2与p53的互相作用，增强p53的泛素化。后续的功能恢复推行显现，LncRNA-HMG依赖于p53转念ROS现象（图2l-m）。

图2 LncRNA-HMG协助MDM2加多p53的泛素化（Ref. Fig 5/S4）

（3）LncRNA-HMG是β-catenin的转录靶点

瞻望LncRNA-HMG运行子区聚集的潜在转录因子（图3a）。其中，Wnt/β-catenin信号在CRC推崇中的承担进攻变装。β-catenin过抒发加多LncRNA-HMG的抒发水平（图3b），指示Wnt/β-catenin调控LncRNA-HMG。聚集β-catenin激活剂LiCl和扼制剂iCRT14措置的收尾，标明Wnt/β-catenin上调LncRNA-HMG的抒发（图3c-d）。

此外，分析显现LncRNA-HMG运行子含有TCF聚集元件（图3e）。ChIP推行进一步考证了这少量（图3f）。同期，含有LncRNA-HMG运行子区域的荧光素酶说明基因的转录活性被LiCl措置或β-catenin过抒发显耀上调，而iCRT14扼制了这种作用（图3g）。标明LncRNA-HMG是β-catenin的下流转录靶点。

图3 LncRNA-HMG是Wnt/β-catenin信号转导的转录靶点（Ref. Fig 7）

论断：究诘东谈主员通过TCGA数据库分析以筛选CRC中铁赔本关系lncRNA。临床上，LncRNA-HMG的格外高抒发与CRC患者的预后较差关系。功能上，LncRNA-HMG保护CRC细胞在化疗时免受铁赔本，从而增强CRC细胞的耐药性。机制上，LncRNA-HMG与p53聚集并促进MDM2介导的p53降解，随后，p53的镌汰指引SLC7A11和VKORC1L1的上调，并放手过量的ROS，促进CRC细胞从铁赔本中脱逃并取得化疗耐药性。此外，LncRNA-HMG亦然β-catenin/TCF的下流转录靶标。该究诘隆起了LncRNA-HMG在CRC化疗耐药中的环节作用，并流露了其算作CRC养息靶点的潜在价值。

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